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国内首例“慢病毒基因修饰治疗双β0重型地中海贫血”获重大突破
07.01 2022

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图:本导基因项目负责人、九二〇医院项目负责医生、患者及患者家属合影

2021年12月30日,上海本导基因技术有限公司对外公布:由中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院和上海本导基因技术有限公司合作开展的“慢病毒载体转导自体CD34+造血干细胞治疗输血依赖型β-地中海贫血的安全性和有效性研究”的临床实验已取得初步成效。这是国内首次报道基于慢病毒载体基因转导技术治疗β-地中海贫血的成功案例。

国内首例“慢病毒基因修饰治疗双β0重型地中海贫血”获重大突破(图2)

图:患者回输自体造血干细胞制剂

患者萍萍(化名)自1岁时基因检查诊断为重度(β0/β0)地中海贫血后,近十年来每20天左右就需要进行一次输血治疗,来维持体内的血红蛋白浓度。患者入组后,经过九二〇医院医生们与本导基因团队近一个月的齐心协作,萍萍成功回输了基因纠正后的自体造血干细胞制剂,并且顺利造血重建成功,免疫细胞和血小板等均已恢复正常。经过3个月的随访,萍萍体内的血红蛋白水平正逐渐得到改善,目前初步摆脱了输血,并正在持续康复中。


地中海贫血简称“地贫”( Thalassemia ),因1925年,Cooley和Lee 在地中海地区首次发现而得名。实际上,地贫广泛地分布在热带和亚热带地区,携带地中海贫血基因与对疟疾的抵抗力之间的演化关联阐明了地中海贫血在撒哈拉以南、非洲、中东和地中海盆地,以及一直到东南亚地区的高患病率。人口迁移还将地中海贫血带到了之前该疾病相对罕见的欧洲和美洲。依据不同的致病基因,该疾病可分为α和β地中海贫血两种。其分子机制为珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白链合成障碍,使形成血红蛋白四聚体的α链/非α链比例失衡,进而引起红细胞破坏,造成溶血性贫血。重度α地贫的胎儿一般因严重水肿在胎儿期或出生后数小时死亡,主要通过产前诊断来干预。重度β地贫患者在出生后出现进行性贫血,需要进行终生输血和除铁治疗。

国际上,美国、英国、法国、意大利等国家均开展了慢病毒治疗地中海贫血的临床研究。其中,美国蓝鸟生物针对非β0/β0地中海贫血的基因治疗药物“Zynteglo”于2019年在欧盟获批上市。蓝鸟生物已于2021年9月向FDA提交了生物制品上市申请,预计2022年中获批上市。但其近200万美元的高昂售价把绝大多数患者拒之门外。

我国于1940年首次报道广州3名地贫患者,而后陆续发现于北京,浙江等地区,20世纪中期,一次覆盖全国20个省市(自治区)的90万人大规模血红蛋白病调查,基本阐明了中国长江以南是地贫高发区,尤以两广,海南,云贵为甚。据《中国地中海贫血防治蓝皮书(2015)》的数据显示,目前我国“地贫”基因携带者约3000万人,其中重型和中间型地贫患者约30万人且正以每年约10%的速度递增。目前,造血干细胞异基因移植是唯一可以根治β-地中海贫血的方法,但花费巨大,配型极其困难,且后续生活质量不高;其常规治疗是规律输血和充分袪铁治疗,由于血源紧张加上费用高昂,我国绝大多数病人无法接受规范治疗,许多“地贫”患者由于潜在的疾病和铁超负荷造成严重的并发症和器官损伤。在我国每年常规治疗费用在10-20万元左右,是绝大多数家庭不可承受的沉重负担,很多小康家庭“因病返贫”。在“全面脱贫、改善民生”的大时代背景下,为广大地中海贫血患者提供“可一次治愈的、价格合理的”基因治疗药物迫在眉睫。

地中海贫血的基因治疗

近几年,我国生物制药行业迅速发展,涌现出了一批优秀的基因治疗企业,正为攻克地中海贫血做努力,蔡宇伽教授创立的上海本导基因正是其中一员。

蔡宇伽教授10余年来一直潜心致力于基因治疗及载体递送技术研究,2017年底回国后,将科研成果转化落地,于2018年创立上海本导基因技术有限公司。公司拥有自主知识产权的地贫基因疗法有望实现“一次治疗,终身治愈”。

本导基因地贫治疗原理:首先分离出患者的造血干细胞,在体外进行激活培养后,通过本导基因特有的慢病毒载体,将正确β珠蛋白基因补偿至患者造血干细胞,随后在体外进行一系列的功能性和安全性检测后,再将带有正确基因的造血干细胞回输至患者体内,重建并修复患者的造血系统,示意图如下:

国内首例“慢病毒基因修饰治疗双β0重型地中海贫血”获重大突破(图3)

图:治疗示意图

目前,本导基因正积极推进其基于慢病毒载体的β-地中海贫血基因疗法IND申报工作,尽快把这一疗法推向市场,做出让老百姓用得起的基因治疗药物,早日造福广大地中海贫血患者。

本导基因是一家致力于开发基于创新型载体技术的基因治疗药物Biotech公司。近年来,公司的核心技术发表在Nature Biotechnology, Nature Biomedical Engineering等顶尖杂志,受到了国际同行的广泛关注。自2018年成立以来,公司在眼科和造血系统的多个临床研究上取得突破性进展,创造了多项国际和国内的首次。 


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